阿爾茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是一種發(fā)病進(jìn)程緩慢、隨著時(shí)間不斷惡化的神經(jīng)退行性腦部疾病。AD的疾病機(jī)制一直沒有明確定論,Aβ沉積曾經(jīng)被認(rèn)為是重要的病理因素,但幾乎所有針對(duì)Aβ的臨床藥物都宣布失敗,因此探索AD發(fā)病機(jī)制及尋找新的藥物靶點(diǎn)十分重要。
近日,中國科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所賴仞研究員團(tuán)隊(duì)牽頭發(fā)現(xiàn)抗菌肽LL-37的表達(dá)在AD病人中大腦顯著增加,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)LL-37可以誘導(dǎo)氯離子通道CLIC1上調(diào)和膜轉(zhuǎn)移、并激活CLIC1從而誘導(dǎo)氧化自由基產(chǎn)生、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞過度興奮、神經(jīng)性發(fā)炎等。小鼠和獼猴動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示,LL-37可以導(dǎo)致Aβ表達(dá)量升高、神經(jīng)原纖維纏結(jié)、神經(jīng)元死亡,尤其可以導(dǎo)致腦萎縮和側(cè)腦室腦腔體積擴(kuò)大、神經(jīng)突觸可塑性和認(rèn)知記憶能力損傷等AD相關(guān)病理癥狀。CLIC1基因敲除小鼠或者干預(yù)CLIC1-LL-37互作顯著抑制了這些病理癥狀的發(fā)生。有趣的是,他們還比較了不同動(dòng)物物種來源的LL-37類似物對(duì)CLIC1的激活能力,結(jié)果發(fā)現(xiàn)只有人類和白頰長臂猿來源的LL-37才能激活CLIC1,而小鼠和其他靈長類動(dòng)物來源的LL-37沒有能力激活CLIC1?;谠摻Y(jié)果和以前其他的一些研究及假設(shè),他們謹(jǐn)慎地推論AD也許只在人類和極少數(shù)靈長類動(dòng)物種類上發(fā)生??紤]到AD發(fā)生與感染的關(guān)聯(lián)性及LL-37作為一種抗菌肽在感染情況下高表達(dá),LL-37可能是AD發(fā)生的一種重要驅(qū)動(dòng)因子。此外,該研究也第一次發(fā)現(xiàn)了CLIC1的內(nèi)源性激動(dòng)劑LL-37。干預(yù)LL-37、CLIC1或者CLIC1-LL-37互作提供了可能的AD治療或者藥物研發(fā)策略。
該研究成果最近以“Human antimicrobial peptide LL-37 contributes to Alzheimer’s disease progression”為題在線發(fā)表于Molecular Psychiatry (論文鏈接?https://doi.org/10.1038/s41380-022-01790-6)。賴仞(昆明動(dòng)物研究所)、Michele Mazzanti(意大利米蘭大學(xué))、胡新天(昆明動(dòng)物研究所)、舒友生(復(fù)旦大學(xué))為本文的共同通訊作者;北京天壇醫(yī)院趙繼宗院士團(tuán)隊(duì)也對(duì)本研究做出了重要貢獻(xiàn);陳雪(昆明動(dòng)物研究所)、鄧穗馨(復(fù)旦大學(xué))、王文超(昆明動(dòng)物研究所)、Stefania Castiglione(意大利米蘭大學(xué))及段自磊(昆明動(dòng)物研究所)為本文的共同第一作者。該項(xiàng)目獲得了科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等項(xiàng)目的支持。?

LL-37激活CLIC1通道誘導(dǎo)神經(jīng)毒性促進(jìn)阿爾茨海默癥疾病進(jìn)程?