在眾多罕見病中,小兒共濟(jì)失調(diào)-毛細(xì)血管擴(kuò)張癥(Ataxia-Telangiectasia,簡稱A-T)被稱為“最令人心碎的兒童疾病之一”。這是一種由ATM基因突變引起的嚴(yán)重遺傳性神經(jīng)退行性疾病,雖然發(fā)病率極低(大約每十萬名新生兒中僅有一至兩名患兒),但其殘酷的病程和無法治愈的現(xiàn)實(shí),卻讓無數(shù)家庭陷入絕望。A-T患兒通常在嬰兒期就會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)異常,最早在6個(gè)月大時(shí),家長就會(huì)發(fā)現(xiàn)孩子不會(huì)像其他嬰兒一樣穩(wěn)穩(wěn)坐下或伸手拿東西。到1歲左右,典型的小腦性共濟(jì)失調(diào)癥狀就會(huì)出現(xiàn):孩子無法保持平衡、走路搖晃、頻繁跌倒。隨著年齡增長,癥狀逐漸加重,許多患兒在青春期前后就徹底失去行走能力,被迫依賴輪椅。除了嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)障礙,A-T患兒還常常伴隨免疫功能缺陷,容易反復(fù)感染;眼結(jié)膜等部位會(huì)出現(xiàn)明顯的毛細(xì)血管擴(kuò)張;體內(nèi)的甲胎蛋白(AFP)水平升高;他們對放射線和DNA損傷格外敏感;同時(shí),患腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)大大增加??梢哉f,這是一種多系統(tǒng)受累的復(fù)雜疾病。然而,截至目前,A-T沒有有效的治療方法。醫(yī)生只能通過對癥治療來延緩病情,比如免疫支持治療、物理康復(fù)訓(xùn)練、減少感染風(fēng)險(xiǎn)等,但這些手段無法阻止疾病的進(jìn)展。很多父母只能眼睜睜看著孩子從跌跌撞撞到完全無法行走,再到被各種并發(fā)癥折磨。長期的心理壓力和護(hù)理負(fù)擔(dān),也讓家庭身心俱疲。
然而,目前常用的小鼠模型僅能模擬ATM基因缺失導(dǎo)致的部分系統(tǒng)表型,無法重現(xiàn)患者核心的小腦特異性萎縮、進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)等中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變,導(dǎo)致科學(xué)家長期缺乏能忠實(shí)反映人類疾病特征的實(shí)驗(yàn)體系,既嚴(yán)重制約A-T發(fā)病機(jī)理的系統(tǒng)性解析,也成為相關(guān)藥物研發(fā)走向臨床的關(guān)鍵瓶頸;而非人靈長類(如獼猴)的大腦結(jié)構(gòu)、神經(jīng)發(fā)育模式與人類高度相似,其小腦功能和病變特點(diǎn)更貼近人類患者,因此構(gòu)建能全面模擬人類A-T所有核心癥狀的非人靈長類模型,已成為推進(jìn)A-T研究、助力藥物研發(fā)的必然選擇與迫切需求,更是無數(shù)患者和家庭的期待。
近日,中國科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所李家立研究員團(tuán)隊(duì),聯(lián)合吳東東研究員、姚永剛研究員和鄭萍研究員團(tuán)隊(duì),首次利用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù),在獼猴胚胎中對ATM基因進(jìn)行精準(zhǔn)敲除,成功創(chuàng)建了ATM功能缺失的獼猴模型。這些基因修飾獼猴在出生后,逐漸表現(xiàn)出與A-T患兒高度一致的臨床特征:生長遲緩——體重、身長的增長明顯落后于同齡獼猴;免疫功能缺陷——更容易感染;眼結(jié)膜毛細(xì)血管擴(kuò)張——與人類患者外觀表現(xiàn)相似;血清AFP水平升高——與人類A-T患兒血液指標(biāo)一致;對輻射和DNA損傷敏感——再次證明ATM缺失的核心影響;最令人矚目的發(fā)現(xiàn)是這些獼猴首次完整再現(xiàn)了A-T小腦逐漸萎縮和嚴(yán)重運(yùn)動(dòng)失調(diào)的過程。研究人員通過行為學(xué)、影像學(xué)和病理學(xué)的多重驗(yàn)證發(fā)現(xiàn):ATM缺陷型獼猴在MRI等腦影像學(xué)檢查中表現(xiàn)出進(jìn)行性的小腦體積萎縮,并伴隨有下肢運(yùn)動(dòng)功能障礙;組織病理學(xué)分析發(fā)現(xiàn),小腦浦肯野細(xì)胞數(shù)量顯著減少,這是小腦運(yùn)動(dòng)控制功能受損的核心原因之一;在超微結(jié)構(gòu)層面,浦肯野細(xì)胞呈現(xiàn)線粒體腫脹、髓鞘結(jié)構(gòu)變薄等典型退行性特征;更為重要的是,研究人員首次發(fā)現(xiàn)小腦分子層中間神經(jīng)元的基因表達(dá)發(fā)生紊亂,提示這些神經(jīng)元的異??赡苁菍?dǎo)致浦肯野細(xì)胞退化的重要機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)為揭示A-T的神經(jīng)退行性病程提供了全新線索,也提出了一個(gè)新的科學(xué)假設(shè):或許在治療A-T的過程中,除了關(guān)注浦肯野細(xì)胞本身,還應(yīng)該關(guān)注調(diào)控它們功能的分子層中間神經(jīng)元。
這一研究的意義不僅僅在于創(chuàng)建了全球首個(gè)能真實(shí)模擬A-T神經(jīng)系統(tǒng)損傷的非人靈長類動(dòng)物模型,同時(shí)也是目前唯一能系統(tǒng)研究這一罕見病神經(jīng)退行性機(jī)制的模型。該研究彌補(bǔ)了長期以來小鼠模型的不足,證明ATM基因缺失與A-T病程的直接因果關(guān)系,并為進(jìn)一步探索發(fā)病機(jī)制、尋找新的分子靶點(diǎn)提供了關(guān)鍵依據(jù)。同時(shí),該模型創(chuàng)建也為新藥研發(fā)和療效評(píng)估提供了一個(gè)高度可靠的實(shí)驗(yàn)平臺(tái),讓研究人員在獼猴這樣更接近人類的動(dòng)物身上測試藥物安全性和有效性成為可能。
該研究結(jié)果以“ATM deficiency drives phenotypic diversity and Purkinje cell degeneration in a macaque model of Ataxia-Telangiectasia”(ATM缺陷獼猴模型出現(xiàn)多種A-T癥狀并引發(fā)小腦神經(jīng)細(xì)胞退化)為題,于2025年9月16日在線發(fā)表在國際知名學(xué)術(shù)期刊Cell Reports Medicine上。
中國科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所副研究員徐開宇、高級(jí)工程師張瑩、博士研究生陳勇璇、朱曉嘉、助理研究員李余和正高級(jí)工程師呂龍寶為該論文的共同第一作者。昆明動(dòng)物研究所李家立研究員、吳東東研究員和姚永剛研究員為該論文通訊作者,該工作同時(shí)得到昆明動(dòng)物研究所鄭萍研究員和張登峰研究員、匹茲堡大學(xué)Karl Herrup教授、汕頭大學(xué)李凡教授的大力幫助。該項(xiàng)研究工作依托“模式動(dòng)物表型與遺傳研究國家重大科技基礎(chǔ)設(shè)施(靈長類)”開展,獲得國家科技部、國家自然科學(xué)基金委、云南省科技廳和中國科學(xué)院等項(xiàng)目資助。
原文鏈接:https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00428-8

A-T獼猴模型模式圖