線粒體是人體正常細(xì)胞內(nèi)的“能量工廠”,維持機(jī)體正常生理功能。然而,大量臨床樣本表明:多種腫瘤細(xì)胞內(nèi)線粒體缺陷使得能量供給發(fā)生轉(zhuǎn)變,啟動(dòng)步驟更為簡(jiǎn)單的、不需要氧氣的糖酵解方式快速供能,更適應(yīng)腫瘤細(xì)胞的惡性增殖以及乏氧微環(huán)境的需要;其次,糖酵解的產(chǎn)物乳酸能夠?yàn)槟[瘤細(xì)胞生存提供酸性環(huán)境;最后,線粒體缺陷還使得腫瘤細(xì)胞缺失了一種重要的死亡方式:線粒體凋亡途徑,使得腫瘤細(xì)胞相比正常細(xì)胞更難發(fā)生死亡。綜上,線粒體缺陷維系著腫瘤細(xì)胞的惡性表型,是腫瘤產(chǎn)生輻射抗性的一個(gè)重要原因。
線粒體起源的經(jīng)典假說(shuō)認(rèn)為,線粒體起源于內(nèi)共生,古線粒體作為一種需氧α-變形菌的形式被原始真核細(xì)胞攝入,在長(zhǎng)期互利共生中演化形成了現(xiàn)在的線粒體細(xì)胞器。如果這個(gè)假說(shuō)成立,那么線粒體至今是否仍然保持與細(xì)胞融合、跨細(xì)胞轉(zhuǎn)移的能力。如果將這一潛能應(yīng)用到腫瘤治療中,將正常線粒體植入到腫瘤細(xì)胞內(nèi),就會(huì)逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞能量代謝表型,提高輻射敏感性。
近日,近代物理所輻射醫(yī)學(xué)室科研人員利用蘭州重離子加速器國(guó)家實(shí)驗(yàn)室提供的實(shí)驗(yàn)平臺(tái),在線粒體移植轉(zhuǎn)變腫瘤能量代謝表型、提高輻射敏感性研究方面獲得新進(jìn)展。
研究人員發(fā)現(xiàn),人神經(jīng)膠質(zhì)瘤U87細(xì)胞經(jīng)饑餓處理后,大量NAD+穿過(guò)細(xì)胞膜釋放到細(xì)胞外,并與細(xì)胞膜外側(cè)的CD38結(jié)合;在CD38催化作用下,NAD+被轉(zhuǎn)化成信使因子cADPR,再次進(jìn)入胞內(nèi)。隨后,cADPR作用到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ryanodine受體,啟動(dòng)鈣庫(kù)釋放鈣離子;釋放的鈣離子快速聚集到細(xì)胞膜內(nèi)側(cè),促進(jìn)細(xì)胞骨架蛋白F-actin重新聚合;細(xì)胞骨架重塑最終導(dǎo)致細(xì)胞膜內(nèi)陷、引發(fā)胞吞作用將外源性線粒體從胞外移植入細(xì)胞內(nèi)(圖1)。
移植進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的正常功能性線粒體,能夠有效地分裂、增殖,穩(wěn)定存活下來(lái),并逐漸引起腫瘤細(xì)胞內(nèi)與三羧酸循環(huán)有關(guān)的基因高效表達(dá)、抑制瓦博格效用,驅(qū)使腫瘤細(xì)胞的能量代謝表型由有氧糖酵解向氧化磷酸化方向轉(zhuǎn)變。功能性線粒體移植還能夠增強(qiáng)輻射誘導(dǎo)的線粒體凋亡通路活化、加劇腫瘤細(xì)胞死亡、抑制裸鼠體內(nèi)實(shí)體瘤的惡性增長(zhǎng)。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)線粒體移植對(duì)人神經(jīng)膠質(zhì)瘤具有較好的輻射增敏作用(圖2)。
此項(xiàng)研究首次在真核細(xì)胞內(nèi)對(duì)外源性線粒體跨細(xì)胞轉(zhuǎn)移、植入的全過(guò)程進(jìn)行了捕捉,并采用3D成像技術(shù)對(duì)內(nèi)吞泡形成進(jìn)行了全息、立體解析,對(duì)困擾學(xué)術(shù)界已久的“內(nèi)共生學(xué)說(shuō)”提供了較為詳實(shí)的數(shù)據(jù)支持。此外,本研究首次將線粒體移植方案引入到腫瘤放射治療領(lǐng)域,主張利用患者自身的線粒體治療自身疾病,安全系數(shù)高,增敏效果顯著,符合當(dāng)今精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療理念,未來(lái)有望發(fā)展成為一種治療腫瘤的線粒體生物制劑,使得每一位腫瘤患者都將擁有專屬于自己的線粒體生物制劑,具有較好的應(yīng)用前景。
該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目、科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目以及中國(guó)科學(xué)院西部青年學(xué)者項(xiàng)目的資助。
該研究由近代物理所張紅研究員課題組完成,第一作者為孫超副研究員。相關(guān)研究結(jié)果以封面論文形式發(fā)表在醫(yī)學(xué)類一區(qū)期刊Theranostics, 2019, 9(12):3595-3607.
文章鏈接:http://www.thno.org/v09p3595.htm

圖1. NAD+-CD38-cADPR-Ca2+胞吞信號(hào)介導(dǎo)線粒體移植示意圖

圖2. 線粒體移植對(duì)人神經(jīng)膠質(zhì)瘤的輻射敏感性影響

圖3.相關(guān)研究結(jié)果以封面論文形式發(fā)表在醫(yī)學(xué)類一區(qū)期刊
<蘭州重離子供稿>