2025年5月31日,知名學術期刊Molecular Neurodegeneration發(fā)表了姚永剛團隊和張登峰團隊合作開展題為“Early transcriptional and cellular abnormalities in choroid plexus of a mouse model of Alzheimer’s disease”的研究結果,解析了阿爾茨海默病(AD)小鼠脈絡叢在發(fā)病早期的細胞和分子病理變化特征。這為闡明脈絡叢在AD和其他神經退行性疾病中的作用,提供了基礎數(shù)據(jù)和新的視角。
脈絡叢作為腦脊液的分泌組織和血液-腦脊液屏障,其分泌的腦脊液包裹著整個神經系統(tǒng),不僅發(fā)揮機械緩沖與支持作用,還參與神經系統(tǒng)的功能調控以及代謝廢物清除過程。同時,作為血液和腦脊液之間的屏障,脈絡叢選擇性調控物質交換,對維持腦脊液成分穩(wěn)定、保障神經系統(tǒng)營養(yǎng)供給和內環(huán)境穩(wěn)態(tài)至關重要。近年來,多項研究報道顯示,在AD、帕金森病、肌萎縮側索硬化和多發(fā)性硬化癥等神經退行性疾病患者中,脈絡叢體積顯著增大;年輕健康小鼠腦脊液移植,可改善老年或AD模型小鼠認知功能。這些結果說明,脈絡叢在神經退行性疾病發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的作用。然而,由于脈絡叢組織體積小、取樣困難,目前關于AD模型中脈絡叢病理變化與功能分析的研究仍然不多,特別是AD發(fā)病早期脈絡叢的病理功能變化,我們的了解依然有限,這或多或少地阻礙了基于脈絡叢的AD早期干預策略的研發(fā)。
姚永剛團隊和張登峰團隊首次構建了AD相關的脈絡叢單細胞轉錄圖譜,這是迄今為止細胞捕獲數(shù)最多的脈絡叢單細胞數(shù)據(jù)?;谵D錄組分析、原位驗證和體外靶點干預實驗,全面地闡釋了AD小鼠病理早期的脈絡叢的細胞和分子病理變化特征。該研究發(fā)現(xiàn),脈絡叢由上皮細胞、免疫細胞、內皮細胞、平滑肌細胞和周細胞等6大類細胞組成,其中上皮細胞約占細胞總數(shù)的3/4。這些上皮細胞通過緊密連接形成屏障結構,并高表達線粒體基因、纖毛基因、多種受體基因、激素與離子轉運體基因等。相對于同性別的正常對照小鼠,雄性AD小鼠中的上皮細胞比例顯著降低,線粒體能量代謝下降,纖毛組分明顯減少且極性改變。原位和體外實驗顯示,AD早期脈絡叢上皮細胞通透性增加,提示其屏障功能受損。該研究還發(fā)現(xiàn),脈絡叢中包含多種髓系(M1/M2型巨噬細胞、樹突狀細胞、中性粒細胞)和淋巴系(T細胞、自然殺傷細胞、B細胞)免疫細胞亞群,且部分淋巴細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞亞群同時表達增殖信號(如Mki67、Stmn1和Top2a等),表明脈絡叢具有“淋巴結樣”免疫細胞原位增殖的特性。AD病理早期的小鼠中,脈絡叢上皮細胞的巨噬細胞遷移抑制因子(MIF)表達下調,導致免疫細胞通訊紊亂,引起巨噬細胞激活。體外實驗發(fā)現(xiàn),抑制MIF可顯著增強Aβ或脂多糖(LPS)誘導的炎癥反應,促進了巨噬細胞對Aβ的吞噬,展現(xiàn)出MIF介導的巨噬細胞炎癥反應和Aβ清除能力的"雙刃劍"效應。此外,脈絡叢中的巨噬細胞可穿越脈絡叢進入腦脊液,并與室管膜細胞直接作用。同時,巨噬細胞還可通過增加APOE和APOJ等配體分泌,增強其與室管膜受體(如LRP1、LRP8和SDC4等)的互作,從而促進皮層組織脂質積累和小膠質細胞激活等AD下游病理效應(如圖1所示)。
該研究工作繪制了AD發(fā)病早期脈絡叢在單細胞分辨率下的轉錄組及病理變化特征圖譜,為脈絡叢作為屏障系統(tǒng)和免疫單元參與AD病理的作用機制,提供了新的視角,為研發(fā)靶向脈絡叢的潛在AD干預策略提供了科學依據(jù)。此外,該研究發(fā)現(xiàn)脈絡叢的基因表達譜存在明顯的性別差異,這為后續(xù)基于AD性別差異的病理機制研究和疾病干預,提供了數(shù)據(jù)支持。

圖1.?脈絡叢病理異常促進阿爾茨海默病(AD)的發(fā)生與發(fā)展。AD模型小鼠的脈絡叢在受到來自腦實質的Aβ刺激后,其纖毛結構、上皮細胞極性及屏障通透性均發(fā)生病理性改變。同時,AD小鼠脈絡叢上皮細胞分泌的巨噬細胞遷移抑制因子(MIF)減少,導致脈絡叢巨噬細胞活化。這些活化的巨噬細胞及其他脈絡叢細胞通過分泌APOE等配體,調控室管膜細胞的脂質轉運功能,最終引發(fā)腦實質脂質積累與小膠質細胞活化。
中國科學院昆明動物研究所博士生閆忠江和助理研究員葉茂森博士為論文共同第一作者,姚永剛研究員和張登峰研究員為共同通訊作者。該研究獲得國家科技部、國家自然科學基金委、云南省科技廳和中國科學院等項目資助。
文章鏈接:https://doi.org/10.1186/s13024-025-00853-w