11月30日,國際知名學(xué)術(shù)期刊Cell Discovery發(fā)表了題為Depletion of giant ANK2 in monkeys causes drastic brain volume loss的研究成果,報道了巨型ANK2基因敲除猴的腦容量急劇損失,但基本腦功能表現(xiàn)正常的發(fā)現(xiàn)。?
自閉癥譜系障礙(ASDs)是一類神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病,核心癥狀為社會交往障礙和重復(fù)刻板行為。ASDs影響全世界約1-2%的人口,臨床可分為綜合征型和非綜合征型。大多數(shù)綜合征型ASDs都有遺傳基礎(chǔ),大多數(shù)非綜合征型ASDs的發(fā)病原因尚不清楚,研究的基因也比較有限。?
ANK2基因是錨蛋白基因家族的成員,通過選擇性剪接轉(zhuǎn)錄兩種主要的轉(zhuǎn)錄本,分別翻譯產(chǎn)生220-kDa(正常型)和440-kDa(巨型)的蛋白。正常型和巨型ANK2基因的表達(dá)存在組織差異性。巨型ANK2基因主要分布于神經(jīng)系統(tǒng),有報道顯示其突變和非綜合征型ASDs發(fā)病相關(guān)。近期來自美國的一項研究表明,敲除小鼠體內(nèi)的巨型Ank2基因,對小鼠的腦結(jié)構(gòu)沒有影響,但會造成小鼠交流和社交功能的輕度損傷,提示巨型Ank2基因可能是非綜合征型ASDs發(fā)病的一個潛在的遺傳風(fēng)險基因。?
來自中國科學(xué)院昆明動物研究所、北京大學(xué)心理與認(rèn)知科學(xué)學(xué)院、上??萍即髮W(xué)和云南中醫(yī)藥大學(xué)等單位的多個團(tuán)隊,應(yīng)用基因編輯技術(shù),成功地在食蟹猴(Macaca fascicularis)和獼猴(Macaca mulatta)體內(nèi)實現(xiàn)了巨型ANK2基因的敲除。磁共振影像分析發(fā)現(xiàn),敲除巨型ANK2基因的食蟹猴和獼猴均在大腦發(fā)育方面表現(xiàn)出異常,側(cè)腦室異常增大,灰質(zhì)體積出現(xiàn)大量損失。針對腦結(jié)構(gòu)影像數(shù)據(jù)進(jìn)行的定量分析表明,大腦灰質(zhì)體積的損失主要位于左視區(qū)1、左視區(qū)2、左前視區(qū)、左腹側(cè)顳葉皮層和右內(nèi)側(cè)額葉皮層。然而,這些巨型ANK2基因突變猴,卻沒有表現(xiàn)出非綜合征型ASDs樣癥狀,它們的睡眠-覺醒周期、社交互動和環(huán)境探索行為均呈現(xiàn)正常。?
該項研究揭示了巨型ANK2基因在靈長類大腦發(fā)育中的關(guān)鍵作用,并很好地顯示了巨型ANK2基因在嚙齒類動物和靈長類動物之間存在的巨大進(jìn)化差異。這些結(jié)果一方面提示了大腦的巨大可塑性,同時也表明我們建立的巨型ANK2基因敲除猴模型是研究大腦功能重組和可塑性的極佳模型。?
在該項研究中,云南中醫(yī)藥大學(xué)研究員秦冬冬、廣州大學(xué)副教授周建奎、中國科學(xué)院昆明動物研究所高級實驗師和協(xié)超與中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心助理工程師沈翔宇是共同第一作者,中國科學(xué)院昆明動物研究所研究員鄭萍、胡新天和姚永剛,上??萍即髮W(xué)研究員黃行許和北京大學(xué)心理與認(rèn)知科學(xué)學(xué)院研究員王征為共同通訊作者。?
該研究工作依托中國科學(xué)院昆明動物研究所承擔(dān)建設(shè)的“模式動物表型與遺傳研究國家重大科技基礎(chǔ)設(shè)施(靈長類)”開展。該設(shè)施實現(xiàn)對靈長類動物表型與遺傳型進(jìn)行系統(tǒng)研究,連續(xù)、快速、精準(zhǔn)、標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)?;妥詣踊孬@取信息與分析,客觀描述、深入解析生命現(xiàn)象變化中的表型與遺傳關(guān)系,及其對環(huán)境變化的響應(yīng),對解碼生命,普惠健康具有十分重要的意義。研究項目先后得到國家自然科學(xué)基金委、中國科學(xué)院、科技部、廣東省、云南省和上海市等項目支持。?
論文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41421-021-00336-4?
