帕金森病是典型的神經(jīng)退行性疾病,主要影響65歲以上的老年人群(發(fā)病率接近2%)。我國已全面進入老齡化社會,保守估計約有400萬帕金森病患者,給人民健康與社會保障帶來巨大負擔。帕金森病的核心癥狀為運動障礙(運動遲緩、靜止性震顫、姿勢異常與肌強直),其經(jīng)典病理改變包括中腦黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元的丟失以及磷酸化alpha-synuclein聚集形成的路易小體(Lewy bodies)與路易突起(Lewy neurites)。目前缺乏有效治愈帕金森病的手段。?
非人靈長類動物,尤其是舊大陸猴,因其大腦解剖結(jié)構(gòu)和生理功能與人類的高度相似性,長期以來被認為是模擬人類疾病的理想動物模型。那么,猴子是否能自發(fā)罹患帕金森病,這個重要問題一直沒有得到解決,而且它直接關(guān)系到如何利用猴子研究帕金森病的策略問題。如果會,那么利用猴子作為生物醫(yī)學模型來研究帕金森病是非??煽康?,也表明帕金森病的發(fā)生的機制在人類出現(xiàn)以前就產(chǎn)生了,它不是一個人類特有的疾病。通過建立帕金森病的猴模型,我們可以深入研究該病的發(fā)生機制;如果猴子不會罹患帕金森病,那么猴子就可能具有某種保護機制防御帕金森病的發(fā)生,對這一機制的研究將為探索帕金森病的保護與治療策略提供關(guān)鍵信息。?
為了回答這個重要科學問題,中國科學院昆明動物研究所的胡新天課題組長期致力于尋找自發(fā)罹患帕金森病的非人靈長類動物。有幸的是,李浩博士于2016年發(fā)現(xiàn)了一例疑似自發(fā)罹患帕金森病的10歲雄性食蟹猴。研究表明,此猴的帕金森運動癥狀很典型,包括運動遲緩、姿勢異常與靜止性震顫等;藥理學治療的結(jié)果酷似臨床帕金森病患者的表現(xiàn);解剖學與組織病理學研究表明黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元大量丟失(~70%),伴隨胞內(nèi)磷酸化alpha-synuclein的聚集(路易小體早期病理),以及黑質(zhì)出現(xiàn)大量磷酸化alpha-synuclein沉積形成的路易突起,并且黑質(zhì)區(qū)域小膠質(zhì)細胞與星形膠質(zhì)細胞的增生與激活顯著。值得注意的是,此猴腦脊液樣本中多巴胺的含量也顯著低于正常對照。因此,這只10歲的雄性食蟹猴具備了幾乎所有帕金森病的經(jīng)典表型,可以診斷為原發(fā)性帕金森病。后續(xù)對其病理發(fā)生機制的研究與中國科學院昆明動物研究所的宿兵課題組以及姚永剛課題組合作完成,基于1500多只食蟹猴群體的11個帕金森病風險基因的測序結(jié)果表明,此猴的LRRK2與ATP13A2基因出現(xiàn)了罕見的錯義突變,體外細胞功能驗證實驗表明上述LRRK2錯義突變很可能促進了帕金森病相關(guān)的病理發(fā)生過程。該研究首次證明,除了人類,猴子也會自發(fā)罹患帕金森病,其表型與發(fā)病機制與人類患者相似。它也表明帕金森病的發(fā)生機制在人類出現(xiàn)以前就產(chǎn)生了,利用猴子建立帕金森病模型具有堅實的生物學基礎(chǔ)。?
該研究以“A cynomolgus monkey with naturally occurring Parkinson's disease”為題,發(fā)表于國際知名刊物National Science Review,文章鏈接https://academic.oup.com/nsr/advance-article/doi/10.1093/nsr/nwaa292/6030034。該項研究工作依托昆明動物研究所承擔建設(shè)的“模式動物表型與遺傳研究國家重大科技基礎(chǔ)設(shè)施(靈長類)”開展。該設(shè)施將對靈長類動物表型與遺傳型進行系統(tǒng)研究,連續(xù)、快速、精準、標準化、規(guī)?;妥詣踊孬@取信息與分析,客觀描述、深入解析生命現(xiàn)象變化中的表型與內(nèi)在的遺傳關(guān)系,對生命科學與醫(yī)藥健康領(lǐng)域研究具有潛在重要意義。李浩、蘇凌燕、楊立新、李敏、劉前進以及李臻慧為共同第一作者,宿兵、姚永剛以及胡新天研究員為共同通訊作者。該研究得到了國家重點研發(fā)計劃、科學院戰(zhàn)略先導計劃B類、廣東省重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金以及云南省基礎(chǔ)研究計劃等項目的支持。?

自發(fā)罹患帕金森病的食蟹猴具備帕金森病核心表型及其可能的發(fā)病機制示意圖