國(guó)家蛋白質(zhì)科學(xué)研究(上海)設(shè)施(以下簡(jiǎn)稱蛋白質(zhì)設(shè)施)是國(guó)家“十一五”規(guī)劃建設(shè)的國(guó)家重大科技基礎(chǔ)設(shè)施項(xiàng)目,是全球生命科學(xué)領(lǐng)域首個(gè)綜合性的大科學(xué)裝置。近日,同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院教授戈寶學(xué)團(tuán)隊(duì)聯(lián)合上海科技大學(xué)教授饒子和院士團(tuán)隊(duì)的成果“結(jié)核菌免疫逃逸機(jī)制被揭示”成功入選由健康報(bào)社組織評(píng)選的2020年度“中國(guó)十大醫(yī)學(xué)科技新聞”。
結(jié)核分枝桿菌感染引起的結(jié)核病至今還是全球十大死因之一,深入理解結(jié)核分枝桿菌的致病機(jī)制是解決結(jié)核病防控的關(guān)鍵。該研究采用了一種創(chuàng)新的、基于功能的篩選,找到了結(jié)核菌新的效應(yīng)蛋白,明確Rv0222可以抑制宿主炎癥反應(yīng)。為結(jié)核菌的免疫功能機(jī)制研究提供有效且可行的篩選方案。研究發(fā)現(xiàn),結(jié)核分枝桿菌的重要毒力因子Rv0222分泌蛋白,只有在被宿主泛素鏈接酶催化,發(fā)生泛素化修飾后,才能招募抑炎蛋白分子,阻斷宿主抗結(jié)核免疫通路,從而導(dǎo)致結(jié)菌從人體免疫系統(tǒng)中成功逃逸而致病。
研究團(tuán)隊(duì)找到了結(jié)核桿菌新的效應(yīng)蛋白R(shí)v0222之后,利用蛋白質(zhì)設(shè)施蛋白質(zhì)復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)線站BL19U1測(cè)定了該蛋白的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)(PDB ID:6LDZ)。通過(guò)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分析和功能探索,精準(zhǔn)指出Rv0222毒力蛋白是在其76位點(diǎn)的賴氨酸上發(fā)生K-11泛素化修飾,從而發(fā)揮毒力,為后續(xù)新型抗結(jié)核藥物的開發(fā)提供更精準(zhǔn)的靶點(diǎn)。
研究團(tuán)隊(duì)圍繞“結(jié)核菌與宿主的相互作用是感染性疾病發(fā)生的基礎(chǔ)”這一關(guān)鍵問(wèn)題,研究結(jié)核菌感染與致病過(guò)程中關(guān)鍵病原和宿主分子機(jī)器的結(jié)構(gòu)、功能和調(diào)控機(jī)制。該研究完整闡述了結(jié)核分枝桿菌利用宿主成分抵御宿主攻擊的免疫逃逸機(jī)制,拓寬了人們對(duì)于泛素化系統(tǒng)在感染性疾病調(diào)控中的認(rèn)識(shí),并從靶向結(jié)核菌與宿主相互作用層面出發(fā),進(jìn)行新型抗結(jié)核藥物的研發(fā)。
該成果發(fā)表于《Nature》雜志(Nature, 2020, 577:682-688)。
結(jié)核桿菌分泌蛋白R(shí)v0222介導(dǎo)的宿主免疫新通路
(蛋白質(zhì)設(shè)施上海提供)