帕金森?。?span lang="EN-US">Parkinson's Disease, PD)是一種進(jìn)展性神經(jīng)退行性疾病,主要損害中腦多巴胺神經(jīng)元。隨著全球人口老齡化,PD患者的數(shù)量持續(xù)上升。目前,PD的治療主要依賴多巴胺替代療法,雖然可以暫時(shí)緩解癥狀,但無法阻止疾病進(jìn)展。因此,深入研究PD的復(fù)雜病因機(jī)制,發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)并開發(fā)更為有效的治療方案是當(dāng)前PD治療研究的關(guān)鍵。??
中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所的生物與化學(xué)交叉研究中心劉聰團(tuán)隊(duì)、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院的郁金泰團(tuán)隊(duì)以及復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)轉(zhuǎn)化研究院的袁鵬教授團(tuán)隊(duì)合作,在Science雜志上發(fā)表了題為“Neuronal FAM171A2 mediates α-synuclein fibril uptake and drives Parkinson’s disease”的研究文章。該研究確定了神經(jīng)元膜上的受體蛋白FAM171A2在介導(dǎo)攝取PD病理性蛋白α-synuclein(α-syn)淀粉樣纖維中的作用,并篩選出能夠阻斷α-syn淀粉樣纖維與受體結(jié)合的小分子化合物,為PD治療提供了新的靶點(diǎn)和藥物開發(fā)的新方向。??

研究人員確定了FAM171A2作為PD風(fēng)險(xiǎn)基因,參與PD病理進(jìn)程發(fā)展。在細(xì)胞和PD模型小鼠中敲低FAM171A2蛋白會減少神經(jīng)元對α-syn淀粉樣纖維的攝取,減緩PD病理發(fā)展;而過表達(dá)FAM171A2蛋白的PD模型小鼠表現(xiàn)出更嚴(yán)重的多巴胺能神經(jīng)元丟失和行為缺陷。??
為了探究FAM171A2蛋白與α-syn蛋白互作的具體分子機(jī)制,研究人員依托國家蛋白質(zhì)科學(xué)研究(上海)設(shè)施核磁系統(tǒng)Agilent 800 MHz儀器,對 FAM171A2蛋白和15N同位素標(biāo)記的α-syn蛋白進(jìn)行了核磁滴定實(shí)驗(yàn)。HSQC譜圖顯示15N-α-syn的羧基末端區(qū)域發(fā)生顯著化學(xué)位移變化,揭示α-syn主要通過其負(fù)電富集的羧基末端區(qū)域與FAM171A2蛋白發(fā)生相互作用(圖1)。??
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圖1. 核磁滴定實(shí)驗(yàn)揭示FAM171A2蛋白與α-syn蛋白互作為點(diǎn)(F, G)
進(jìn)一步地,研究人員基于體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果,通過人工智能的蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測和高通量虛擬篩選技術(shù),得到抑制FAM171A2與α-syn淀粉樣纖維結(jié)合的小分子抑制劑bemcentinib,該小分子抑制劑在體外細(xì)胞模型中可有效抑制多巴胺能神經(jīng)元對α-syn淀粉樣纖維的攝取。為了探究bemcentinib具體的作用機(jī)制,研究人員同樣依托國家蛋白質(zhì)科學(xué)研究(上海)設(shè)施核磁系統(tǒng)Agilent 800 MHz儀器,對 bemcentinib和15N同位素標(biāo)記的α-syn蛋白進(jìn)行了核磁滴定實(shí)驗(yàn)。HSQC譜圖顯示bemcentinib同樣造成了 15N-α-syn的羧基末端區(qū)域發(fā)生顯著化學(xué)位移變化和信號強(qiáng)度的降低,且發(fā)生變化的氨基酸與FAM171A2蛋白滴定造成的變化氨基酸有極高重合(圖2)。該結(jié)果揭示了bemcentinib通過占據(jù)α-syn與FAM171A2的結(jié)合位點(diǎn)來抑制二者的結(jié)合。??

圖2. 核磁滴定實(shí)驗(yàn)揭示小分子抑制劑bemcentinib作用機(jī)理??
綜上,該研究不僅提供了PD發(fā)病機(jī)制的新見解,也為開發(fā)針對這一致病機(jī)制的治療策略提供了可能。??
原文鏈接:https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp3645??
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